Что мы знаем о «Дескови» (Descovy) и его побочных эффектах?
Дмитрий Филиппов, PhD
Глава Фонда menZDRAV,
Главный редактор menZDRAV.org
E-mail: Dzmitry_Filippau@menzdrav.org
В потоке англоязычной информации, трансформирующей результаты многочисленных клинических исследований эффективности и безопасности препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или для до-контактной профилактики ВИЧ (ДКП) очень легко потеряться. Особенно это касается новых препаратов, и, в целом – новых стратегий профилактики и лечения ВИЧ.
Сейчас медицинское сообщество выражает обеспокоенность относительно метаболическихнарушений, которые «Дескови» может вызывать у людей, принимающих этот препарат для лечения ВИЧ или в качестве ДКП. Давайте попробуем разобраться в этом вопросе, а на вопрос« Почему клиентов программ ДКП в США и Европе массовопереводят с «Трувады» на «Дескови?» – читайте в нашей статье о «вечнозеленых патентах» .
Еще в апреле 2016 года в США и в Европейском союзе «Дескови» был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции, а в октябре 2019 года – в качестве новой опции для до-контактной профилактики ВИЧ[1].
«Дескови» – это комбинация двух антиретровирусных компонентов в одной таблетке: эмтрицитабин и тенофовир алафенамид(TAF). «Дескови» в качестве ДКП принимается один раз в день, и является вторым препаратом после «Трувады», которая представляет собой также комбинацию двух антиретровирусных компонентов в одной таблетке: тот же эмтрицитабин и более «старый» тенофовир дизопроксил фумарат (TDF).
Поскольку TAF концентрируется в крови на более низких уровнях чем TDF, было обнаружено, что у «Дескови»гораздо меньше побочных эффектов, влияющих на минеральную плотность костной ткани и функции почек, чем у «Трувады»[2]. Однако это преимущество «Дескови»может быть нивелировано его потенциальным влиянием на набор веса и повышение уровня липидов – метаболических изменений, вызываемых TAF. Также стоит отметить, что для большинства людей «Трувада» безопасна для приема и не вызывает клинически значимых изменений костей или почек.
В своем докладе на вебинаре[3], организованном Коалицией по адвокации вакцин против СПИДа (AVAC), д-р Эндрю Хилл (Andrew Hill), специалист из Ливерпульского университета, Великобритания, отметил: «У нас есть TAF и TDF, однако многие люди не понимают, что TAF, на самом, деле отличается от TDF. Одним из побочных эффектов TAF является набор веса, увеличение уровня липидов и глюкозы, что соотвественно приводит к более высоким рискам диабета и сердечно-сосудистых заболеваний».
Д-р Нил Шеран (Neal Sheran), специалист по ВИЧ из Медицинского центра Сан-Франциско, США, добавил: «Наш опыт лечения ВИЧ-инфекции показывает, что в клинической практике мы довольно часто используем TAF—содержащие схемы лечения уже более четырех лет, и мы не отмечали проблем с серьезными побочными эффектами. Но правда в том, что иногда требуется от 10 до 20 лет, чтобы увидеть токсичность этих лекарств от ВИЧ. Теперь мы знаем, что при применении TAF пациенты могут быстро набирать вес. Что это означает в перспективе? Означает ли это, что у наших пациентов будет развиваться гипертония, ишемическая болезнь сердца или будет повышенный риск диабета?».
Результаты клинических исследований демонстрируют доказательства того, что TAF может вызывать увеличение веса и ухудшение липидного профиля у людей, принимающих TAF-содержащие препараты в качестве схем лечения ВИЧ или в качестве ДКП.
Давайте посмотрим на результаты клинических испытаний в контексте лечения ВИЧ и ДКП.
Набор веса с TAF
Применение«Дескови» в качестве ДКП зачастую вызывает умеренное увеличение веса, в то время как при применении «Трувады» наблюдается незначительное снижение естественного набора веса. Это относится к мужчинам, практикующим секс с мужчинами (МСМ), цисгендерным мужчинам и, возможно, к трансгендерным женщинам, поскольку эффективность «Дескови» в качестве ДКПне изучалась среди транс*-людей и среди женщин.
В среднем цисгендерные мужчины и транс-женщины, которые участвовали в исследовании «DISCOVER», изучавшем эффективность и безопасность «Дескови» в качестве ДКП, набрали 1 кг веса принимая «Дескови» в течение 48 недель. В тоже время, люди, принимавшие «Труваду» в качестве ДКП, немного похудели на 12-й и 24-й неделях, а затем вернулись к исходному весу на 36-й и 48-й неделях[4].
У участниковисследования«iPrEx», изучавшем метаболические эффекты «Трувады», принимаемой в качестве ДКП среди цисгендерных мужчин и транс-женщин, наблюдалось снижение веса через 24 недели, с его последующим восстановлением. Эти изменения практически не отличались от участников исследования в группе, принимавшей плацебо. Средняя общая потеря веса среди людей, принимавших «Труваду», по сравнению с людьми, принимавшими плацебо, составила -0,8% на 24 неделе. К 96 неделе средний вес участников исследования, принимавших «Труваду», существенно не отличался от групы участников, принимавшихплацебо[5].
У людей в зрелом возрасте ожидается естественный, связанный с возрастом, умеренный набор веса. Исследование «iPrEx» показало, что люди, принимавшие «Труваду», снизили свой вес на -0,8% на 24-й неделе и в целом – на 48-й и 72-й неделеу них наблюдался меньший набор веса, чем среди людей, принимавших плацебо. Таким образом было доказано, что «Трувада» может первоначально предотвратить естественное возрастное увеличение веса, ноэтот эффект может исчезнуть при ее длительном применении.
Большая часть информации, которую мы знаем о влиянии TAF и TDF на вес, получена в результате исследований среди людей, живущих с ВИЧ, то есть принимающих схемы лечения ВИЧ, содержащие TAF или TDF. Поскольку и TAF, и TDF рекомендуется всегда использовать в сочетании с другими препаратами от ВИЧ, и поскольку сам вирус может изменять массу тела, эти различия на самом делеочень сложно проанализировать. Тем не менее, результаты ряда исследований показали, что больший набор веса происходит именно среди тех пациентов, которые принимают схемы лечения, содержащие TAF, по сравнению с теми, кто принимает TDF-содержащие схемы лечения.
Например, результаты исследования«ADVANCE», проводимого в Южной Африке, показали, что люди, живущие с ВИЧ, которые принимали долутегравир (ингибитор интегразы), эмтрицитабин и TAF, набирали значительно больше веса на 96 неделе, чем люди, которые принимали тот же режим с TDF вместо TAF. Люди, принимавшие режим без долутегравира (эфавиренц с TDF), набирали значительно меньше веса, и при сравнении групп мужчин и женщин, было выявлено, что женщины набирали в весе больше, чем мужчины, и что эта прибавка в весе продолжала расти с течением времени, не останавливаясь после 96 недели.
В ходе исследования мужчины, которые принимали TAF-содержащие схемы лечения, набрали в среднем 5 кг за 96 недель, кто принимал TDF-содержащие схемы – 4 кг, а те, кто принимал схемы с эфавиренцем – набрали 1 кг. Женщины, принимавшиесхему, содержащую TAF, набирали в среднем 10 кг, схему, содержащую TDF – 5 кг, а схему с эфавиренцем – 3кг.
Эндрю Хилл в анализе, представленном на Европейской конференции по СПИДу еще в ноябре 2019 года, отметил, что разница в увеличении веса, наблюдаемая между мужчинами и женщинами в исследовании «ADVANCE», скорее всего связана с межполовыми различиями, и это важно учитывать при назначении схем лечения своим пациентам[6].
Д-р Виллем Вентер (Willem Venter), докладывая о результаты исследования «ADVANCE», отметил: «Увеличение веса, произошедшее в течение 48 недель исследования, маловероятно связано с восстановлением иммунной системы после начала АРТ, поскольку подавление вируса, восстановление CD—4 клеток и побочные эффекты были похожи во всех трех исследуемых группах участников, которые принимали схемы лечения с TDF, с TAF или с эфавиренцем. При применении TAF-содержащих схем лечения, пациенты значительно больше набирают вес, по сравнению со схемами, содержащими TDF или другие комбинации НИОТ»[7].
Д-р Шеран подчеркнул: «Эта информация является чем-то относительно новым, чего мы не знали до недавнего времени. При лечении ВИЧ-инфекции, особенно если организм пациента был очень ослаблен до начала АРТ, может наблюдаться естественное увеличение веса, но при приеме некоторых антиретровирусных препаратов – набор веса значительно выше. И мы сейчас видим, что существует разница в наборе веса между пациентами, принимающими TDF-содержащие схемы и пациентами, принимающими схемы с TAF, причем пациенты, принимающие схемы с TAF, прибавляют в весе больше».
Повышение уровня липидов при приеме TAF
Результаты ряда исследованийтакже показывают, что схемы лечения, содержащие TDF, часто улучшают липидный профиль за счет снижения общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) «плохого» холестерина и триглицеридов, в то время как схемы лечения, содержащие TAF, повышают уровни липидов. Высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности могут способствовать образованию бляшек в артериях, что может привести к ишемической болезни сердца, инсульту и другим проблемам со здоровьем.
В исследовании «DISCOVER», в котором сравнивали TAF-содержащий «Дескови» с TDF-содержащей «Тревадой», применяемых в качестве ДКП, уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП увеличился через 48 недель у людей, принимающих «Дескови», по сравнению с отсутствием изменений или снижением этих показателей у людей, принимающих «Труваду». В целом было отмечено снижение общего холестерина и холестерина ЛПВП среди тех, кто принимал «Труваду».
В других исследованиях сравнивали липидные профили людей, живущих с ВИЧ, принимающих схемы лечения, содержащие TAF или TDF, илипереходящих со схем лечения, содержащих TDF, на схемы, содержащие TAF. Так, в обсервационном исследовании, проведенном в Испании, сравнивались липидные профили людей, принимавших «Генвойя» (комбинация элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин и TAF) или «Стрибилд» (элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин и TDF) в течение 48 недель[8].
После 48-й недели лечения уровни липидов (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) увеличились по сравнению с исходным уровнем у людей, принимающих «Генвойя» (комбинированный препарат, содержащий TAF), при этом оставаясь стабильными у людей, принимающих «Стрибилд» (комбинированный препарат, содержащий TDF). Шесть человек в исследовании прекратили принимать «Генвойя» из-за изменений уровня липидов, и после возвращения на TDF-содержащие схемы лечения, ихлипидный профиль вернулся к нормальному уровню. Одновременно с этим исследователи также отметили, что при повышении уровня липидов, значительном увеличении общего холестерина ЛПВП, связанного с риском сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось и увеличение количества выписанных врачами рецептов на препараты, снижающие уровень липидов.
Это исследование представляет собой первый опыт реальной клинической практики в отношении изменений липидного профиля у пациентов, принимающихсхему элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/TAF (EVG/c/FTC/TAF) и его результаты демонстрируют, что данная фиксированная комбинация оказала отрицательное влияние на липидный профиль после 48 недель лечения как у наивных, так и у опытных пациентов. Такое ухудшение липидных параметров не наблюдалось во время лечения комбинацией EVG/c/FTC/TDF.
Другие исследования показали, что у людей, живущих с ВИЧ, наблюдается значительное повышение общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов при переходе с режима, содержащего TDF, на режим, содержащий TAF. Так, например, вамериканском исследовании, в котором приняли участие более 4000 взрослых участников, живущих с ВИЧ, переход ссо схемы, содержащей TDF, на схему, содержащуюTAF способствовал ухудшению уровня липидов: в среднем общий холестерин увеличился на 9%, ЛПНП –на12%, ЛПВП – на 8% и триглицериды – на 26%[9].
Небольшое исследование, проведенное Лидией Газзола (Lidia Gazzola) среди 220 людей, живущих с ВИЧ, показало, что бустер-агент кобицистат еще больше увеличивает вероятность того, что у людей, переходящих с TDF-содержащих схем лечения на схемы с TAF, уровень ЛПНП резко повышается и выходит за пределы допустимых лабораторных значений.Комбинированные таблетки «Стрибилд» и «Генвоя» содержат усиливающий агент кобицистат. У людей, которые переходили на TAF в режимах без кобицистатауровень ЛПНП превышал в два раза пределы целевых допустимых лабораторных норм, а с кобицистататом– более, чем в 3 раза[10].
По словам д-ра Криса Холла (Chris Hall), у людей, принимающих TAF, изменения липидов должны быть оценены на предмет возможной клинической значимости. Хотя изменения могут иметь меньшие последствия для молодых, в основном здоровых людей, люди с ранее существовавшими заболеваниями, такими как диабет или повышенное кровяное давление, могут пострадать в большей степени.
Переход с TDF на TAF
В целом, д-р Шеран сказал, что переход с TDF на TAF, т.е. выбор одного режима лечения вместо другого, должен быть основан исключительно на мнении врача.
«Я считаю, что при назначении схем лечения ВИЧ или ДКП нужно ориентироваться на пациента», — сказал он. «TAF — это еще один вариант, и здесь не обязательно должны быть догматические черно-белые правила по каждому аспекту выбора препаратов. Есть веские причины для перехода на схемы, содержащие TAF, если у людей есть проблемы с почками или костями. Я действительно думаю, что сейчас мы сталкиваемся с влиянием фармацевтических компаний и видим, как людеймассово переводят с «Трувады» на «Дескови» при назначении ДКП. Однако для многих людей на самом деле нет веских причин для такого перевода. Хотя, с другой стороны, очень хорошо, что у нас есть вторая опция ДКП для тех людей, которым по медицинским показаниям «Трувада» не подходит».
Ссылки:
[1] FDA approves Descovy (F/TAF) for PrEP. Hall, C. SFAF. October, 2019
[2] The Phase 3 DISCOVER Study: Daily F/TAF or F/TDF for HIV Pre-exposure Prophylaxis. Hare, C. CROI 2019, Abstact 104
[3] https://www.avac.org/event/webinar-advocates-debrief-science-daily-ftaf-vs-tdfftc-prep
[4] Emtricitabine and tenofovir alafenamide vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV pre-exposure prophylaxis (DISCOVER): primary results from a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial.Mayer KH, et al.Lancet. 2020 Jul 25;396(10246):239-254. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31065-5
[5]Metabolic effects of preexposure prophylaxis with coformulated tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine. David V Gliddenet al. Clin Infect Dis. 2020 Jul 18;67(3):411-419. doi: 10.1093/cid/ciy083
[6] W. Venter and colleagues, IAS 2019, Abstract WEAB0405LB
[7] Dolutegravir plus Two Different Prodrugs of Tenofovir to Treat HIV. Willem D.F. et al. The New England Journal of Medicine. August 29, 2019. 381:803-815 DOI: 10.1056/NEJMoa1902824
[8] Treatment with tenofovir alafenamide fumarate worsens the lipid profile of HIV-infected patients versus treatment with tenofovir disoproxil fumarate, each coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine
Purificación Cid-Silvaet al. Clin Pharmacol Toxicol. 2020 Apr;124(4):479-490. doi: 10.1111/bcpt.13161
[9] Changes in lipids after a direct switch from TDF to TAF.Patrick W. Mallon et al. CROI 2019, Abstract 652
[10] Increases in lipid profile after switch from TDF to TAF-basedHAART regimens in a cohort of HIV positive patients:Is it clinically relevant? Gazzola L. et al. HIV Drug Therapy, Glasgow 2018. Abstract P187
